Tumori, il ruolo del caso e l’importanza della prevenzione

Il cancro è una malattia del DNA. Sono le mutazioni genetiche che si accumulano nelle nostre cellule, infatti, a scatenare il processo che le trasforma in cellule tumorali. Stiamo parlando in particolare di alcune mutazioni, le driver mutations, che, colpendo geni chiave legati al ciclo cellulare, compromettono i meccanismi che regolano la proliferazione e inducono le nostre cellule a moltiplicarsi in modo incontrollato.

Se questo è un fatto ormai noto e consolidato all’interno della comunità scientifica, più complicato è stabilire l’origine di queste mutazioni. L’argomento è ancora oggetto di dibattito, come dimostrano le polemiche delle ultime settimane. Ad accendere la discussione è stato un articolo pubblicato recentemente su Science e firmato dal matematico Cristian Tomasetti, professore presso la prestigiosa Johns Hopkins University School of Medicine, insieme ai colleghi Lu Li e Bert Vogelstein.

Tomasetti aveva destato scalpore già nel 2015, quando annunciò, sempre dalle pagine di Science, che gran parte delle mutazioni responsabili del cancro hanno in realtà un’origine casuale. Le conclusioni del suo lavoro non furono accolte benissimo dalla comunità scientifica, e se ne comprende il motivo: con il suo studio, Tomasetti aveva messo in crisi il concetto stesso di prevenzione, lasciando intendere che il cancro fosse un prodotto del caso e che quindi non fosse possibile prevenirlo. La pubblicazione che aveva fatto saltare sulla sedia migliaia di medici e ricercatori in tutto il mondo, però, aveva dei difetti, non ultimo quelle di essere basata esclusivamente su dati relativi alla popolazione americana.

Quest’anno il team di Tomasetti è tornato all’attacco, allargando lo sguardo a 69 Paesi e a diversi tipo di cancro. Le conclusioni del primo articolo reggono ancora: due mutazioni su tre sono dovute al caso. Prima di allarmarsi, però, è bene fare un passo indietro e capire che cosa esattamente hanno fatto gli autori dello studio, e in che modo sono arrivati a calcolare quel rapporto.

Nel DNA le mutazioni possono dipendere da tre fattori: l’ambiente, l’ereditarietà e il caso. Tutti i discorsi sulla prevenzione si basano sull’identificazione dei fattori ambientali che aumentano il rischio di cancro, come il fumo di sigaretta per il cancro al polmone o i raggi ultravioletti per il melanoma. Anche la seconda componente, l’ereditarietà, è molto studiata, basti pensare alle mutazioni nei geni BRCA che predispongono al tumore al seno.

Forse se ne parla meno, ma la componente casuale è anch’essa molto importante. Ogni volta che una cellula si divide, si verificano mediamente 3 mutazioni, non a causa di qualche fattore esterno, ma semplicemente perché il macchinario molecolare deputato alla replicazione del DNA, pur essendo molto efficiente, non è perfetto, e qualche volta sbaglia. Intendiamoci, 3 errori in un testo di 6,5 miliardi di caratteri (tali sono le dimensioni del genoma umano, considerando sia il corredo paterno sia il corredo materno) sono davvero molto pochi; quando le divisioni cellulari sono parecchie, però, la statistica gioca contro, e anche una performance eccellente come questa può lasciare dietro di sé un numero considerevole di mutazioni. A soffrire di più, da questo punto di vista, sono ovviamente i tessuti dove le divisioni cellulari sono più frequenti.

A seconda della propria origine, una mutazione può quindi essere assegnata a una delle tre categorie sopra indicate: mutazioni indotte da fattori ambientali, mutazioni ereditate dai genitori, mutazioni introdotte casualmente durante la replicazione del DNA. Per quantificare l’importanza relativa di ciascuna tipologia nella genesi del cancro, il team di Tomasetti ha utilizzato i dati IARC relativi alle incidenze dei tumori nei 69 Paesi considerati, insieme ai dati sulle cellule staminali, disponibili per 17 tessuti diversi. Quest’ultima informazione serve proprio a stimare l’impatto del caso sull’incidenza dei tumori nella popolazione, poiché le staminali sono le cellule che, dividendosi, producono le mutazioni del terzo tipo descritte in precedenza. La correlazione tra il numero di divisioni cellulari in un tessuto e il rischio di cancro varia leggermente da Paese a Paese, ma nella quasi totalità dei casi si rivela essere superiore al 70%. Si tratta di un risultato molto forte e statisticamente significativo, che suggerisce un impatto rilevante della componente casuale nell’insorgenza dei tumori.

Analizzando i dati epidemiologici e le mutazioni rilevate nei tumori con il sequenziamento del genoma, Tomasetti e colleghi giungono alla conclusione che, mediamente, soltanto il 29% delle mutazioni driver sono indotte da fattori ambientali, il 5% sono ereditate, mentre il restante 66% sono legate alla replicazione cellulare. In altre parole, sono dovute al caso. Ovviamente, stiamo parlando di valori medi: di fatto, come illustrato nell’istogramma seguente, ogni tumore fa storia a sé. Per ognuno dei 27 tumori riportati nel database del Cancer Research UK, i ricercatori hanno calcolato la quota di mutazioni attribuibili a fattori ambientali o ereditari, assegnando al caso la quota rimanente.

Le mutazioni dell’osteosarcoma, nella parte sinistra del grafico, sono per la quasi totalità errori casuali introdotti durante la replicazione del DNA, così come quelle dei tumori ai testicoli e al cervello. Ovviamente, come sempre accade nella scienza, si tratta di stime basate sulle conoscenze disponibili attualmente: poiché la quota di mutazioni “casuali” è assegnata semplicemente per differenza, essa sarà necessariamente rivista al ribasso qualora emergessero nuovi fattori ambientali rilevanti per questi tumori. A destra troviamo invece quei tumori in cui il caso ha un ruolo minoritario, come il melanoma o il cancro ai polmoni: in questi casi i fattori ambientali sono più che sufficienti a spiegare la maggior parte delle mutazioni. Al centro del grafico, i tumori con caratteristiche intermedie.

Gli autori dell’articolo pubblicato su Science sono perfettamente consapevoli del peso delle loro affermazioni, e memori delle reazioni suscitate con il primo lavoro del 2015 sottolineano più volte una cosa molto importante: dire che il 66% delle mutazioni nel cancro sono imputabili al caso non significa sostenere che il 66% dei casi di tumore sia dovuto al caso. Le due cose sono ben diverse! Per esplicitare meglio questa distinzione, Tomasetti e colleghi ricorrono a un espediente suggestivo e un po’ fantascientifico.

Immaginiamo di prendere un gruppo di persone con un DNA “perfetto”, privo di qualunque mutazione associata al cancro, e di trasferirle su un altro pianeta, dove anche l’ambiente è perfettamente sano. Niente fumo, niente inquinamento, niente raggi UV che favoriscono l’insorgenza di mutazioni. In un contesto del genere, tutte le mutazioni sono dovute a errori nella replicazione del DNA, cioè sono attribuibili al caso. Supponiamo ora che ad un certo punto appaia sul pianeta un potentissimo agente mutageno che aumenta drasticamente il rischio di cancro: in questa nuova situazione, il 90% dei casi di tumore sono ora direttamente legati all’introduzione del mutageno, e sarebbe possibile prevenirli semplicemente evitando l’esposizione ad esso. Tuttavia, se si contano le mutazioni da esso provocate, si scopre che la percentuale sul totale delle mutazioni è molto più bassa del 90%. Nell’esempio della figura qui sotto (pannello A), è pari al 60% (sono i pallini in grigio).

Questa discrepanza è dovuta al fatto che un tumore, per manifestarsi, necessita di più mutazioni: alcune saranno di origine ambientale, altre di origine casuale. In questo scenario, il 40% delle mutazioni sono dovute al caso (pallini in giallo), ma sono solo due i pazienti dove i pallini sono tutti gialli: significa che in tutti gli altri casi (il 90% dei pazienti, come si diceva più sopra) è possibile prevenire il cancro evitando l’esposizione all’agente mutageno. Lo scenario di fantasia illustrato non è molto lontano da quello che accade nella realtà con alcuni tipi di tumore con una forte componente ambientale e una componente ereditaria trascurabile, come l’adenocarcinoma del polmone (pannello B della figura): studi epidemiologici hanno dimostrato che il 90% dei tumori si può prevenire, e che il fumo è il fattore di rischio principale per questo tipo di cancro. Ogni tumore è un caso a parte, come abbiamo visto, ma il principio resta valido: pure nel caso estremo in cui la maggior parte delle mutazioni sia dovuta al caso, questo non implica necessariamente che la prevenzione sia inutile.

Il caso gioca un ruolo importante nelle nostre vite, a volte determina persino il lavoro che faremo, la persona che sposeremo o le malattie di cui ci ammaleremo. La casualità è sotto i nostri occhi in ogni momento delle nostre giornate, anche se non ce ne rendiamo conto. Quando la notiamo, poi, le diamo significati che non ha: parliamo di cattiva sorte, di destino, a volte ci ritroviamo a pensare che in fondo è già tutto scritto. Curiosamente, nella comunità scientifica spesso si riscontra l’atteggiamento opposto, quello di chi cerca una spiegazione meccanicistica a qualunque fenomeno, e si ribella con forza davanti ad articoli come quello di Tomasetti. Sono entrambi approcci sbagliati, a mio parere: accettare l’esistenza del caso non significa rassegnarsi al fatalismo, anzi, rappresenta il primo passo per conoscerlo, capire in che modo influenza la nostra vita e infine tentare di contrastarlo. Tornando al tema dell’articolo, questo discorso si traduce in una strategia duplice: da un lato, adottare uno stile di vita sano per evitare i tumori con una forte componente ambientale; dall’altro, sfuggire ai tumori con una forte componente casuale attraverso la diagnosi precoce. Non so se fare i conti con la casualità sia il modo migliore per affrontare la vita, di sicuro sembra essere un modo efficace per prendersi cura della propria salute.